4399三国杀新手礼包一览（诺诚健华、百济获新适应证）

界面新闻记者|杨晨

界面新闻编辑|谢欣

最近，国内BTK抑制剂取得了很大进展。

5月7日，百济神州宣布其BTK抑制剂(布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂)Zanubrutinib在中国新增两个适应症，分别为新诊断的成人慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)和新诊断的成人华氏巨球蛋白血症(WM)。

此前，zebutinib分别于2020年6月和2021年6月获得美国食品药品监督管理局(NMPA)批准，用于治疗过去接受过至少一种治疗的CLL/SLL和WM成年患者。换句话说，这次在CLL/SLL和WM上，泽布替尼从二线治疗晋升为一线治疗。此外，2023年4月底，上述两个有条件批准的适应症转为常规批准。

4月20日，诺和锐建华的奥布替尼获批用于治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤(r/r MZL)，成为国内首个获批该适应症的BTK抑制剂。根据公司披露的数据，在该适应症的临床试验中，独立审查委员会(IRC)评估的ORR(客观缓解率)为58.9%，达到主要终点，DOR(持续缓解时间)为34.3个月，预计12个月PFS(无进展生存期)和OS(生存期)分别为82.8%和91%。

事实上，自2023年以来，国内外BTK抑制剂市场进展频繁。

除了上述两个国内产品的进展，礼来的Pirtobrutinib被美国美国食品药品监督管理局(FDA)加速，成为首个获批的第三代BTK抑制剂；阿斯利康的Acalabrutinib获NMPA批准，也打破了国内“三足鼎立”的局面。

BTK是一种非受体酪氨酸激酶。B细胞癌变后，BTK蛋白会变得异常活跃，其信号转导通路的激活会发出启动B细胞恶性肿瘤细胞生长的信号，对后者的生长和迁移起重要作用。BTK抑制剂可以通过与BTK特异性结合，阻断信号转导，诱导细胞凋亡，从而控制B细胞肿瘤的发展。

2023年1月，礼来公司的Pirtobrutinib在美国获批，适用于三线及以上复发或难治性套细胞淋巴瘤(r/r MCL)的成年患者。此前全球已有5种BTK抑制剂获批，分别是伊布替尼(强生/艾贝维)、阿卡替尼、泽布替尼、替拉布鲁替尼(小叶制药/吉利德)和奥布替尼。前三家分别在中国和美国上市，后两家主要在日本和中国上市。

与这五种BTK抑制剂不同，Pirtobrutinib是第一个第三代产品。与前两代不同的是，前者与BTK活性位点的C481残基共价不可逆结合。长期用药后，半胱氨酸(C)有突变为丝氨酸(S)的风险，导致结合能力下降，产生耐药性。

吡托布替尼和BTK等三代产品的结合不依赖于C481，而是与BTK蛋白形成非共价可逆结合，因此有望解决耐药问题。2020年12月，礼来公司还披露了一项“1V3”头对头III期临床研究(BRUIN MCL-321 ),以比较吡托布替尼与伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼在治疗MCL方面的效果。临床试验注册网站Clinical Trials显示，该研究的完成日期预计为2025年4月。

值得一提的是，2022年3月，礼来与信达生物在肿瘤领域达成多项战略合作，后者获得Pirtobrutinib未来在中国的商业化权利优先谈判权。丁香园的insight数据库显示，该药在国内处于临床三期。此外，默沙东、罗氏等跨国巨头，海博威、和记黄埔、叶辉、龙川生物等国内药企都有第三代BTK抑制剂进入临床阶段。

但类似于第一代、第二代、第三代EGFR抑制剂同台竞技的场景，即使未来第三代产品在国内获批，在此类药物市场渗透率低、先发优势下，前两代产品仍将经历较长时间的竞争。

此前，国内市场有伊博替尼、泽布替尼、奥替尼三个产品，分别于2017年8月、2020年6月、2020年12月首次获批，并全部进入国家医保。

伊博替尼是世界上第一个BTK抑制剂，也是唯一的第一代产品。2013年在美国上市，迅速成为爆款。2021年全球销售额逼近100亿美元。但随后，阿卡替尼和泽布替尼分别于2017年和2019年获得FDA批准，开始分食市场。后两种产品作为第二代产品，与第一代产品相比，靶选择性更高，脱靶效应更低，因此不良事件更少，安全性更好。

2022年，伊布替尼销量首次出现下滑，由艾贝维和强生负责的美国及美国以外市场分别下滑15.53%和13.39%。同时，阿卡替尼和泽布替尼的全球销售额分别为20.57亿美元和5.65亿美元，同比增长66.16%和159.03%，而后者在中美市场的增速分别为237.0%和48.6%。

在国内市场，2021年，即两种国产BTK抑制剂上市的第一个整年，伊博替尼、泽布替尼和奥博替尼的市场份额分别为52.4%、35.7%和11.9%。可以想象，随着今年3月阿卡替尼获批，国内BTK市场将面临又一次变局。

面对更多的玩家，先锋的策略是扩大适应症，联合用药。主要受BTK抑制剂攻击的b细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)占NHL的大部分，它本身又分为几个亚型。根据文献和Jost Sullivan分析，全球和中国最常见的亚型包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、CLL/SLL、MZL和MCL，分别占全球NHL患者的37.1%、16.2%、15.6%、8.0%和3.7%。

纵观已上市的BTK抑制剂，除了替鲁替尼以外，MCL是首选适应症，然后开发比例更高的CLL/SLL，从后线推向一线治疗。今年1月，泽布替尼也在美国被批准用于r/r CLL/SLL的治疗，开始进入这一核心细分市场。在这个适应症上，泽布替尼在与伊布替尼的全球头对头试验(ALPINE)第三阶段中获得了PFS和ORR的双重优异成绩，安全性也更好，从而获得了同类最佳的市场话语权。

在国内市场，三大先锋的产品已经覆盖了上述两个适应症。伊博替尼和泽布替尼的第三个适应症是更罕见的西药，而奥替尼的适应症是MZL。值得注意的是，MZL是中国第二常见的B细胞NHL，仅次于DLBCL，约占所有淋巴瘤的8.3%。

华中科技大学同济医学院附属协和医院院长胡宇告诉界面新闻，MZL具有病程长、反复复发的特点。且由于分类复杂、异质性高、诊疗难度大，治疗方案制定相对缓慢，前瞻性研究较少，药物选择性低。近年来，中国没有新药获准在MZL上市，包括常用于治疗淋巴瘤的利妥昔单抗和苯达莫司汀，也没有在MZL注册的适应症。

然而，在此之前，伊布替尼和泽布替尼分别于2017年和2021年被FDA批准用于治疗MZL。今年4月6日，艾贝维和强生联合宣布，计划在美国自愿撤回伊布替尼MCL和MZL两个适应症，原因是其在加速审批后的验证性临床试验中数据表现不佳。这也意味着，在目前的美国市场，泽布蒂尼在MZL拥有一定的独家优势。

此外，DLBCL Garden的insight数据库显示，国内外伊布替尼和阿卡替尼的临床试验处于第三阶段，而国内泽布替尼和奥布替尼的临床研究分别处于第二和第三阶段。

除了血肿，基于BTK抑制剂的治疗机制，自身免疫领域也成为药企扩大适应症的方向。早在2017年，伊布替尼就被FDA批准为首个自身免疫性慢性移植物抗宿主病。

相对于肿瘤患者更有限的治疗时间窗，自身免疫患者用药时间更长，对药物安全性要求更高，这使得很多二代、三代产品被尝试用于自身免疫治疗。其中，国内药企以程诺建华为代表。目前，奥布替尼已经布局了四条自身免疫管道，系统性红斑狼疮(SLE)和多发性硬化(MS)处于关键的II期临床阶段。

今年2月，博建公司归还OBT-NIB MS field全球独家版权，一度引发程诺建华股价大跌。但随后，公司披露奥布替尼治疗MS全球2期临床的12周中期分析数据达到主要终点。此外，国际上还没有一个BTK抑制剂被批准进入MS领域，但赛诺菲、默沙东、罗氏的相关产品已经进入三期临床，进展比程诺建华快。